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-- 論臨床試驗設計的重要性

近日，藥渡發(fā)布了題為《Challenge the best-中國Biotech走向國際，系列報道（二）-- 論臨床試驗設計的重要性 》的文章，原文內容如下：

在當前國內創(chuàng)新藥研發(fā)追趕國際領先水平的過程中，臨床試驗已成為決定成敗的關鍵。近日康乃德生物醫(yī)藥有限公司宣布CBP-307治療中重度潰瘍性結腸炎2期臨床試驗的12周頂線結果，在臨床緩解率（FDA和CDE均認可的藥物審批指標）和其他次要終點方面達到了統(tǒng)計學意義，并且顯示出有效下調淋巴細胞數(shù)的藥理活性，且CBP-307總體上顯示出良好的耐受性。但主要療效終點-試驗組與基線相比“改良Mayo評分”的改善幅度未達到統(tǒng)計學意義。藥渡參考同類藥物研發(fā)進展和國外主流投行的評論，更為深入和客觀地對其結果進行了解讀。

前言

潰瘍性結腸炎（UC）是一種累及結腸黏膜和黏膜下層的連續(xù)性、倒灌性、非特異性的慢性腸道炎性疾病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛和不同程度的全身癥狀，病程多在4~6周以上，可大大降低個人的生活質量。UC復發(fā)率高，臨床表現(xiàn)變異性大，有統(tǒng)計稱近50%患者需要住院治療。據(jù)估算全球UC藥物市場已超過75億美元，占免疫市場總量的10%，預計到2026年UC藥物市場將達到110-120億美元。

近年來我國UC報告病例明顯增加，正逐漸成為常見的腸道疾病和慢性腹瀉的主要病因，預計我國UC患病率會逐步接近西方國家（>40/10萬人）。UC病因尚不明確，暫無法治愈，國內以氨基水楊酸類和類固醇激素類藥物治療為主，免疫抑制劑應用較少。

鑒于顯著的未滿足臨床需求，國內外都在積極探索多種靶向治療方法，主要的靶點和機制包括：選擇性S1P受體調節(jié)劑、Janus激酶（JAK）3抑制劑、人白細胞介素（IL）-12，IL-22，IL-23和IL-36抑制劑及二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑等。其中BMS(原Receptors公司)的選擇性S1P受體調節(jié)劑Ozanimod于2020年被FDA和EMA批準上市，輝瑞(原Arena Pharmaceuticals公司)的Etrasimod不久前剛完成一項臨床3期研究，兩者相關的收購交易金額均超過60億美元，印證了這類藥物的巨大潛力。

在UC治療藥物的臨床研究中，基于改良Mayo評分（評估大便頻率、直腸出血和內窺鏡檢查評分）和完整Mayo評分（在改良Mayo評分基礎上加入醫(yī)生整體評估）的臨床緩解率，是FDA和CDE認可的注冊審批主要療效終點，也是支持早前獲批治療UC藥物的臨床試驗中的主要療效終點。

CBP-307臨床結果解讀

CBP-307是康乃德基于自主專有的免疫調節(jié)技術發(fā)現(xiàn)的小分子口服1-磷酸鞘氨醇受體1（S1P1）調節(jié)劑，作用機制如下圖：

S1P1介導T細胞從淋巴結遷出進入外周血液循環(huán)，從而活性T細胞可遷移到組織中釋放炎癥介質。CBP-307 誘導 T 細胞表面的S1P1內化，將 T 細胞困在淋巴結內，阻止其遷移到炎癥部位，從而達到減輕炎癥的目的。

CBP-307CN002是一項進行中的2期研究，旨在評估CBP-307作為誘導和維持治療中重度成年UC患者的有效性和安全性。這項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究共入組了145例受試者，研究有兩個劑量活性藥物組（CBP-307 0.1 mg [n=39]；CBP-307 0.2 mg [n=53]）和一個安慰劑組（n=53），受試者來自4個國家的60多個研究中心。目前還在繼續(xù)2期UC試驗維持治療和安全性隨訪，本次發(fā)布的是第一階段12周頂線結果，藥渡的解讀如下：

CBP-307臨床結果積極，臨床緩解率（FDA及CDE批準上市的關鍵指標）已達到預期

由上圖可見，在基于改良和完整Mayo評分兩方面，0.2mg CBP-307組與安慰劑組相比都達到了更高的臨床緩解率，且具有統(tǒng)計學意義。若能在3期研究中延續(xù)這一趨勢，足以達到上市審批的要求。

至于容易引起爭議的主要療效終點-改良Mayo評分較基線的最小二乘（LS）均值變化，確實未達到統(tǒng)計學意義，詳見下圖（左側），但如果基于完整Mayo評分（右側），則具有顯著的統(tǒng)計學差異。

藥渡注意到該研究安慰劑組的評分變化幅度較大（-2.01和-2.74），大于同類主要競品Etrasimod在相關臨床研究中的數(shù)值(-1.5和-2.08)，這對結果統(tǒng)計造成了一定的影響。

據(jù)不完全統(tǒng)計，在我國中度UC患者比例超過40%，重度患者約20%。對于創(chuàng)新的口服S1P1調節(jié)劑，出于謹慎的考慮，國內臨床試驗執(zhí)行過程中往往傾向于納入中度的患者而非重度，可能存在一定的選擇偏倚，造成基線變化幅度較大；后續(xù)研究中如果能夠增加入組患者數(shù)，或者增加重度患者的比例，可能會得到更顯著的療效差異。

另外，Ozanimod和Etrasimod的相關臨床試驗中，入組患者的平均患病年限更長（>6年），在Mayo評分上可能更高，從而具有基線差異，因此臨床試驗中的評分下降幅度可能相較于CBP-307更多。

本次試驗人群中亞洲人占比較高（0.2mg CBP-307組為48/53，90.6%），參考以往其它競品所開展的研究，歐美和亞裔UC患者的臨床數(shù)據(jù)是有差異的：維多珠單抗的3期研究中，日本患者安慰劑組的臨床緩解和應答顯著高于全球患者，導致日本受試者給藥組的數(shù)據(jù)表現(xiàn)不如全球患者；英夫利昔單抗的3期研究中，中國患者的疾病年限相較全球要短1-2年，安慰劑組方面中國受試者的應答率等也較全球更高。因此藥渡推測未來如果納入更多歐美患者有望得到更好的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)。

Fierce Biotech、Bioworld、Jefferies和SVB Leerink等國外專業(yè)機構均認可本次披露的臨床結果展示出了CBP-307能夠帶來較好的臨床獲益，Jefferies還指出本次試驗獲得的緩解率若經(jīng)安慰劑校正可能好于同靶點的其它競品。另外，國內外相關知名IBD臨床研究PI也基本認可CBP-307目前顯示出的有效性和安全性。盡管臨床2期primary endpoint的選擇對結果的解讀造成了一些影響，但應該不會被要求重新進行臨床試驗，預計未來繼續(xù)推進3期臨床研究也不會有問題（業(yè)界不乏曾經(jīng)遇到階段性臨床結果與首要終點預期不符，但通過優(yōu)化后續(xù)關鍵性臨床試驗設計最終順利獲批的例子，如吉非替尼、納武利尤單抗等）。

Piper Sandler在上個月曾專門發(fā)文回顧了CBP-307臨床前和臨床I期的數(shù)據(jù)，CBP-307對S1P1的活性（EC50）最強（與主要競品相比），對S1P4和S1P5的效力明顯低于S1P1，對S1P3（已知有安全問題的受體亞型）基本沒有活性。更低的劑量下即可實現(xiàn)較強的淋巴細胞計數(shù)抑制，且停藥后淋巴細胞恢復更快（<7d），與同類產品所公開的數(shù)據(jù)相比，CBP-307明顯縮短了治療停藥后免疫力恢復的時間，從而可降低患者感染的風險。

以上這些優(yōu)點給予開發(fā)者足夠的信心，開發(fā)者也有理由相信，通過優(yōu)化臨床試驗設計，并進一步提高患者入組質量，CBP-307未來有望獲得更優(yōu)的臨床結果。

中國Biotech挑戰(zhàn)國際一線的必經(jīng)之路

中國創(chuàng)新藥研發(fā)的整體水平尚未進入國際第二梯隊，以往看到許多項目處于兩個"10"的狀態(tài)：據(jù)不完全統(tǒng)計，以中位數(shù)據(jù)計算，2019-2020年中國上市1類新藥距全球First-in-class產品上市滯后10年；同靶點產品上市時間次序也僅保住前10，整體研發(fā)進度的落后意味著進入臨床研究階段可參考的信息和經(jīng)驗較多。而對于當前緊跟國際一線的企業(yè)來說，往往信息資源和可參考經(jīng)驗十分有限，想要做出最適合具體項目的臨床試驗設計無疑會面臨很多的困難，會有更多探索的成分，自然無法保證做出的選擇總是合適的。故此，新藥創(chuàng)新國際化也是一條"歷盡風雨、方現(xiàn)彩虹"的道路。挑戰(zhàn)者必須在實戰(zhàn)中勇于創(chuàng)新，持續(xù)學習并及時調整和提高，獲得突破繼而最終才能成功。

因此藥渡認為至少需要從三個方面進行加強：1、強化信息資源的獲取和決策參考；2、大幅度提高臨床研究相關的人才和資源投入，對可能出現(xiàn)的各種情況提前做好預案；3、善用國內開展臨床研究的便利條件（成本控制、專家資源、政策扶持等），多方合力為項目保駕護航。

藥渡集團依托自有的研發(fā)大數(shù)據(jù)、豐富的咨詢項目經(jīng)驗和外部專家資源，愿為中國Biotech助一臂之力。

結語

以康乃德為代表的Leading biotech在自免疾病藥物創(chuàng)新趕超國際領先水平方面做出了積極的努力，未來康乃德將會積極尋求合作者一同拓展海內外臨床研究，惠及更多國家的患者，和百濟神州、信達、君實、天境生物等企業(yè)并肩成為進軍國際市場的積極探路者。在國際形勢復雜多變的背景下，更需要國內研發(fā)、投資、審評等各方人士的理解和支持。涉及創(chuàng)新的靶點和復雜的疾病，在臨床開發(fā)過程中不斷完善和優(yōu)化會成為常態(tài)。尚在進行中的2期研究"missed primary endpoint"并不會掩蓋其它指標方面的積極結果，而是提示了后續(xù)優(yōu)化臨床試驗設計的方向。CBP-307是S1P1靶點的全球TOP3產品，在藥學特性、藥效和安全性上的優(yōu)勢提示可能有best in class的潛質，或至少與國際一線新藥相當，有希望為中國創(chuàng)新藥研發(fā)真正跨入國際第二梯隊添磚加瓦。

參考