近年來在眾多獲批的抗腫瘤新藥中， 最引人矚目的就是以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療， 它的出現(xiàn)使得腫瘤治療得到了極大的突破。 2019年12月，中國本土創(chuàng)新生物制藥企業(yè)百濟(jì)神州公司自主研發(fā)的PD-1抑制劑百澤安(通用名：替雷利珠單抗注射液)獲得國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市，為國內(nèi)癌癥患者添加了一劑強(qiáng)心劑。百澤安怎么用才能充分發(fā)揮療效?我們一起來看一下。
海納百川 ——初 識百澤安
百澤安(替雷利珠單抗)是一款針對PD-1的人源化單克隆抗體(IgG4變體)。目前，NMPA已批準(zhǔn)百澤安用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)，以及PD-L1高表達(dá)的含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UC)。
除此之外，NMPA已受理百澤安用于治療一線晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌、一線晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌以及既往接受過治療的不可切除肝細(xì)胞癌的新適應(yīng)證上市申請。同時，百澤安正開展16項潛在注冊性臨床試驗，涵蓋多個瘤種，如肺癌、食管鱗癌、肝癌、胃癌及高位衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)或錯配修復(fù)缺陷性(dMMR)實體瘤。
百卉含英——作用機(jī)制 創(chuàng)新
1.PD -1 抑制劑 作用機(jī)制
PD-1主要在激活的T細(xì)胞中表達(dá)，正常情況下可抑制T細(xì)胞激活，以防止自身免疫病的發(fā)生。可以說，PD-1是人體的一道護(hù)身符。但“狡猾”的腫瘤細(xì)胞利用了這一點，腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)T細(xì)胞高表達(dá)PD-1，然后腫瘤細(xì)胞本身會高表達(dá)PD-L1，PD-L1可與PD-1結(jié)合，使T細(xì)胞功能被抑制，從而無法殺傷腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫逃逸。
PD-1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，消除腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞活性的抑制，使腫瘤細(xì)胞原形畢露、無處可逃，從而達(dá)到抗腫瘤作用。
2.自主 創(chuàng)新， 結(jié)構(gòu) 優(yōu)化
百澤安在傳統(tǒng)PD-1抑制劑的基礎(chǔ)上，對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了優(yōu)化創(chuàng)新，使其抗腫瘤作用優(yōu)勢更明顯。百澤安作為目前唯一經(jīng)過Fc段獨特改造的PD-1抗體，去除了和FcγR結(jié)合能力，使其不再能夠與具有FcγR的巨噬細(xì)胞結(jié)合，減少巨噬細(xì)胞對T細(xì)胞的攻擊，從而減少對免疫治療的不良影響。百澤安的Fab段與PD-1的結(jié)合面與PD-1/L1的結(jié)合面大范圍重疊，可更大程度阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合;Fab段與PD-1的親和力更強(qiáng)，發(fā)揮持久阻斷作用。百澤安半衰期長，IC50(半數(shù)抑制濃度)和EC50(半數(shù)效應(yīng)濃度)均達(dá)到了同類PD-1抑制劑的最低范圍，預(yù)示其抗腫瘤活性良好。
3 . 療效 卓越，數(shù)據(jù)亮眼
無論是在r/r cHL、UC中，還是在晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌、晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、婦科惡性腫瘤等實體瘤中，多種研究結(jié)果均顯示百澤安具有卓越的療效。
RATIONALE 203研究是一項評價百澤安單藥治療中國r/r cHL患者的研究，權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Leukemia雜志于2019年9月公開發(fā)表研究結(jié)果。結(jié)果顯示，87.1%患者獲得客觀緩解(ORR)，62.9%患者獲得完全緩解(CR)，完全緩解率遠(yuǎn)超其他同類PD-1抑制劑。
RATIONALE 307研究是一項評價百澤安聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的有效性和安全性的研究。結(jié)果顯示，與單純化療組相比，百澤安聯(lián)合化療組ORR更高(A組72.5%/B組74.8% vs 50%)、中位持續(xù)緩解時間(mDoR)更長(A組8.2個月/B組8.6m個月 vs 4.2個月)。
RATIONALE 001研究是一項百澤安單藥治療晚期實體瘤的的IA/IB期全球研究，共納入50例晚期肝細(xì)胞癌患者。其中，肝炎病毒感染患者比例高達(dá)92%。結(jié)果顯示，總體人群疾病控制率(DCR)達(dá)51%，其中二線人群ORR達(dá)到18.8%。
RATIONALE 102研究是一項單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的Ⅰ/Ⅱ期研究，結(jié)果顯示，ORR達(dá)43%，是目前已報道PD-1抑制劑單藥治療鼻咽癌的最高ORR;DCR為86%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為10.4個月，整體中位總生存期未達(dá)到。
在安全性方面，多種臨床研究表明，百澤安不良事件發(fā)生率與其他腫瘤類型類似，安全性、耐受性良好。
經(jīng)綸濟(jì)世 ——用法用量牢記
百澤安要想用的對、用的好，使其最大化發(fā)揮療效，用法用量必須要牢記。
推薦 劑量
推薦劑量為200mg，每3周給藥一次。用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。
給藥 方法
百澤安采用靜脈輸注的方式給藥，第一次輸注時間應(yīng)不短于60分鐘，若耐受性良好，則后續(xù)每一次輸注時間不短于30分鐘。需注意的是，百澤安不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。進(jìn)行靜脈輸注時，需用注射用氯化鈉溶液(9 mg/ml，0.9%)稀釋至1~5 mg/ml。
特殊 人群用藥
對于肝腎功能不全的患者，目前尚無充分研究數(shù)據(jù)。中重度肝功能不全患者以及重度腎功能不全患者不推薦使用百澤安，輕度肝功能不全患者以及輕中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
對于18歲以下兒童及青少年和≥65歲的老年患者，目前數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥。
對于妊娠期女性，由于人IgG4可穿過胎盤屏障，百澤安可能會經(jīng)母體傳輸給發(fā)育中的胎兒，因此除非臨床獲益大于潛在風(fēng)險，不建議在妊娠期間使用百澤安。對于哺乳期女性，由于人IgG會分泌到母乳中，百澤安對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風(fēng)險，故建議哺乳期婦女在接受百澤安治療期間及末次給藥后至少5個月內(nèi)停止哺乳。
普濟(jì)群生 —— 援助政策惠民
PD-1抑制劑最大的優(yōu)勢是一旦起效，便可長期獲益。目前國內(nèi)外臨床研究都建議免疫治療持續(xù)2年。 那么長期治療的費(fèi)用一定不菲吧? 那可不一定!
為減輕國內(nèi)患者負(fù)擔(dān)，由中國初級衛(wèi)生保健基金會聯(lián)合百濟(jì)神州發(fā)起的“為你，千方百濟(jì)”患者援助項目將于2020年3月6日正式啟動，百濟(jì)神州抗PD-1抗體藥物百澤安的慈善援助方案出爐。
百澤安目前國內(nèi)建議售價為10688元/支(100mg)，推薦劑量為每次200mg，每三周給一次藥。 援助方案分為“2+2，3+X(一年)”方案和“2+2循環(huán)”方案兩種。 具體講，患者在首次自費(fèi)使用2個療程后，且符合援助條件后， 為其援助2個療程的藥。 后續(xù)申請時，患者可根據(jù)疾病控制情況，選擇自費(fèi)3個療程、且符合援助條件下，獲得后續(xù)一年內(nèi)所需藥品(最多不超過11個療程)直至疾病進(jìn)展或項目終止(以較早者為準(zhǔn));或再次購買2個療程、經(jīng)基金會審核通過后為其援助2個療程的用藥，以此方案一年內(nèi)循環(huán)直至疾病進(jìn)展或項目終止(以較早者為準(zhǔn))。
兩種方案為患者提供了靈活選擇，長期用藥的患者可選擇“2+2，3+X(一年)”方案，短期用藥的患者選擇“2+2循環(huán)”方案更經(jīng)濟(jì)。此外，對于需長期用藥患者，年治療費(fèi)用最低約為10.69萬元，在所有PD-1抑制劑中處于低價格水平。
圖1 百澤安 援助方案
目前，百澤安正開展16項潛在注冊性臨床試驗，更多適應(yīng)證有望上市。百澤安作為中國本土創(chuàng)新制藥企業(yè)百濟(jì)神州研發(fā)的新藥，以其一流的品質(zhì)、卓越的療效，傲立于同類PD-1抑制劑中。百澤安更多適應(yīng)證上市指日可待，讓我們靜觀其變、翹首企盼!
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