1類新藥，即境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新藥，包含國產(chǎn)品種及進(jìn)口品種。
2018年起，中國本土創(chuàng)新藥進(jìn)入蓬勃發(fā)展期，在國內(nèi)創(chuàng)新藥審評(píng)審批不斷提速，新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等政策的扶持下，一批療效確切、安全可靠、價(jià)格優(yōu)勢(shì)突出的國產(chǎn)創(chuàng)新藥正在打破國外藥企的壟斷，填補(bǔ)臨床急需國產(chǎn)藥品的空白。近日，國家藥監(jiān)局也正式出臺(tái)突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)和優(yōu)先審評(píng)三個(gè)新藥鼓勵(lì)性程序的試行版，對(duì)于me-better/best的本土創(chuàng)新藥物將帶來進(jìn)一步的利好。
圖 1 近年來我國1類創(chuàng)新藥獲批數(shù)量
2020年上半年，國家藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)6個(gè)1類新藥：5個(gè)治療藥物和1個(gè)診斷試劑；5個(gè)本土創(chuàng)新藥和1個(gè)進(jìn)口藥。
本土創(chuàng)新藥均列入國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，在藥監(jiān)局優(yōu)先審評(píng)下獲批上市，其中澤布替尼與阿美替尼為藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市品種。
表 1 2020年上半年國內(nèi)1類新藥獲批產(chǎn)品列表
*注：智飛生物的診斷試劑及諾華的西尼莫德片不作為本文分析重點(diǎn)
一、從臨床獲益性來看，該些本土創(chuàng)新藥均有與跨國公司相媲美的安全或有效性數(shù)據(jù)，甚至于有些指標(biāo)呈現(xiàn)best/me-better的趨勢(shì)
1.國內(nèi)首個(gè)中美獲批品種——澤布替尼膠囊
2019年底，百濟(jì)神州的澤布替尼在FDA加速獲批用于療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者，成為首個(gè)在美國獲批上市的國產(chǎn)創(chuàng)新藥。今年6月份該產(chǎn)品又在國內(nèi)獲批用于既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者。
該靶點(diǎn)首個(gè)上市藥物為2013年獲批的伊布替尼，不過第一代BTK抑制劑口服生物利用度低（F<10%）、劑量偏大、治療窗口窄，而且對(duì)野生型表皮生長因子受體（EGFR）呈現(xiàn)抑制，引起皮疹和腹瀉等不良反應(yīng)[1]，相較之下，澤布替尼具有更高的靶點(diǎn)選擇性，因此在療效和安全性方面均有出色的表現(xiàn)。
澤布替尼用于CLL/SLL的批準(zhǔn)則是基于一項(xiàng)在中國開展的單臂、關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果（NCT03206918；BGB-3111-205），該試驗(yàn)納入了91名患者（其中82名為R/R CLL患者；9名為R/R SLL患者）。經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）根據(jù)修訂iwCLL指導(dǎo)原則（2008）和Lugano（2014）分類標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)CLL患者和SLL患者進(jìn)行腫瘤緩解評(píng)估的療效結(jié)果顯示，澤布替尼治療的總緩解率（ORR）為62.6%，包括3.3%的完全緩解（CR）及59.3%的部分緩解（PR），另外有22%的患者獲得伴有淋巴細(xì)胞增多的部分緩解（PR-L）。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)為肺炎(11.0%)。
澤布替尼國內(nèi)批準(zhǔn)MCL則是基于一項(xiàng)在中國86名患者中開展的單臂、關(guān)鍵性2期臨床試驗(yàn)的結(jié)果（clinicaltrials.gov登記號(hào)：NCT03206970；BGB-3111-206），這些患者先前接受的治療方案中位數(shù)為 2（1-4），38.4%的患者具有高危MIPI 評(píng)分，15例具有TP53突變。經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）根據(jù)基于Lugano（2014）分類標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的療效結(jié)果顯示，澤布替尼治療后的總緩解率為83.7%，其中完全緩解率達(dá)68.6%，部分緩解率達(dá)15.1%。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)（多于 2%）是感染性肺炎（8.1%）、出血（2.3%）和血小板減少癥（2.3%）。
以伊布替尼在復(fù)發(fā)難治性套細(xì)胞瘤相似基線臨床研究的匯總分析（PCYC-1104/SPARK/RAY）[2]為例，370位經(jīng)治患者先前接受的治療方案中位數(shù)為 2（1-9），其中73.2%接受過兩種及以上方案的治療，匯總分析結(jié)果顯示，總緩解率為69.7%，完全緩解率僅為27.0%，部分緩解率為42.7%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為21.8個(gè)月。
而在剛剛結(jié)束的2020 ASCO線上會(huì)議中，百濟(jì)公布了其BTK抑制劑澤布替尼對(duì)比伊布替尼在治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者中的ASPEN全球頭對(duì)頭3期臨床試驗(yàn)中的更新數(shù)據(jù)。新增的隨訪數(shù)據(jù)表明，澤布替尼對(duì)比伊布替尼展現(xiàn)了更高的安全性與耐受性，同時(shí)取得了更高的完全緩解/非常好的部分緩解率。在中位隨訪時(shí)間為24.2個(gè)月時(shí)，在總體意向治療人群中，經(jīng)研究者評(píng)估的完全緩解和非常好的部分緩解率總和（CR+VGPR），分別為澤布替尼30.4%對(duì)比伊布替尼18.2%（P=0.03），相較于截止到2019年8月的數(shù)據(jù)，差距進(jìn)一步拉大，差異更為顯著。
圖 2 ASPEN臨床研究終點(diǎn)
同時(shí)，相比伊布替尼，澤布替尼在安全性和耐受性上有顯著提升，不良事件（AE）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)整體較低，尤其是在房顫（澤布替尼3.0% vs伊布替尼18.4%）等需要特殊關(guān)注的不良事件中，展現(xiàn)了更具優(yōu)勢(shì)的安全性。隨著隨訪時(shí)間增加，澤布替尼試驗(yàn)組中未出現(xiàn)新增的由于AE中斷治療的患者。總體上，在兩組試驗(yàn)組中，由于AE導(dǎo)致治療中斷的總體比例為澤布替尼4.0%對(duì)比伊布替尼9.2%，同時(shí)，由于AE導(dǎo)致死亡的患者比例為澤布替尼1.0%對(duì)比伊布替尼4.1%。
首個(gè)中美同時(shí)獲批的1類新藥澤布替尼相較于第一代BTK抑制劑，除了在緩解率方面有很好的表現(xiàn)外，同時(shí)也表現(xiàn)出了更高的安全性與耐受性，已經(jīng)成為了中國創(chuàng)新藥走向世界的代表。
2.國產(chǎn)首個(gè)三代EGFR靶向藥——甲磺酸阿美替尼片
阿美替尼為豪森藥業(yè)開發(fā)上市的國內(nèi)首個(gè)三代EGFR靶向藥，適應(yīng)癥為既往經(jīng)TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者。我國晚期NSCLC人群中，約有50%發(fā)生EGFR基因突變[3]，目前針對(duì)EGFR突變的靶向藥已經(jīng)多款產(chǎn)品上市，但對(duì)于第一代藥物治療后疾病進(jìn)展T790M陽性NSCLC患者（約占半數(shù)）仍有較大的臨床用藥需求。
2020年AACR年會(huì)公布的數(shù)據(jù)顯示，一項(xiàng)阿美替尼在治療一線EGFR-TKI治療失敗的EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC臨床研究中，224位患者（其中23例具有至少一項(xiàng)顱內(nèi)可測(cè)量病變）中位隨訪11.4個(gè)月，總?cè)巳旱目偩徑饴剩∣RR）為68.9%，疾病控制率（DCR）為93.4%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為12.3個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為12.4個(gè)月。腦轉(zhuǎn)移療效評(píng)估，ORR為60.9%，DCR為91.3%，中位PFS為10.8個(gè)月，中位DOR為11.3個(gè)月。
圖 3 阿美替尼II期臨床研究結(jié)果
而首個(gè)三代EGFR抑制劑奧希替尼的進(jìn)口批準(zhǔn)主要是基于亞太開展的 AURA17 研究，其中166例可評(píng)價(jià)患者結(jié)果顯示，總緩解率為62%，疾病控制率為88%，中位持續(xù)緩解時(shí)間為9.9個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為9.7個(gè)月。
阿美替尼是首個(gè)國產(chǎn)三代EGFR抑制劑，也是全球第二個(gè)三代EGFR抑制劑，目前二線用藥的臨床數(shù)據(jù)顯示，阿美替尼已經(jīng)成為全球首個(gè)中位無進(jìn)展生存期超過1年的三代EGFR抑制劑。阿美替尼在給患者和醫(yī)生帶來更多治療選擇的同時(shí)，也展示出了國產(chǎn)創(chuàng)新藥不斷進(jìn)步的實(shí)力。
3.第二個(gè)丙肝治療1類新藥——鹽酸可洛派韋膠囊
凱因格領(lǐng)生物開發(fā)的鹽酸可洛派韋膠囊為國內(nèi)第二個(gè)獲批上市的丙肝治療新藥，與索磷布韋聯(lián)用，治療初治或干擾素經(jīng)治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒感染，可合并或不合并代償性肝硬化。
可洛派韋與索磷布韋聯(lián)合使用的II期臨床研究納入初治的基因1、2、3或6型HCV感染者110例，其中10.9%的患者合并代償期肝硬化，意向治療人群12周實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR12）為98.2%。
圖 4 可洛派韋與索磷布韋聯(lián)用II期臨床研究結(jié)果
另一項(xiàng)國內(nèi)大陸開展的單臂、開放標(biāo)簽、 III 期試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在371位丙肝患者中，可洛派韋與索磷布韋聯(lián)合使用總體SVR12為97%。
圖 5 可洛派韋與索磷布韋聯(lián)用III期臨床研究結(jié)果
而在此前上市的同類進(jìn)口產(chǎn)品中，吉利德的索磷布韋/維帕他韋復(fù)方單片及艾伯維的格卡瑞韋/哌侖他韋均可用于全基因型丙肝患者的治療，并且也具備優(yōu)異治療效果。國產(chǎn)1類新藥新藥鹽酸可洛派韋為國內(nèi)丙肝患者帶來了更多的治療選擇，進(jìn)一步解決了部分用藥可及性的問題，再聯(lián)合后續(xù)凱因格領(lǐng)獲批的索磷布韋仿制藥，會(huì)為國內(nèi)丙肝患者帶來費(fèi)用更加能夠接受的有效治療方案。
4.國內(nèi)首個(gè)高選擇性M1/M3 膽堿能受體拮抗劑——苯環(huán)喹溴銨鼻用噴霧劑
2020年3月，銀谷制藥的苯環(huán)喹溴銨鼻噴霧劑獲批上市，該藥品為我國首次合成的高選擇性M1/M3 膽堿能受體拮抗劑，可能通過抑制膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的腺體分泌和炎癥反應(yīng)，緩解變異性鼻炎的癥狀，臨床獲批適應(yīng)癥為用于改善變應(yīng)性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻癢和噴嚏癥狀。
苯環(huán)喹溴銨對(duì)M3受體的選擇性最高，M1受體次之，M2受體的選擇性最低；其中與M3和M1受體的選擇性接近，明顯高于對(duì)M2受體的選擇性，具有毒副作用低、使用安全、適用廣泛人群等優(yōu)勢(shì)。
由于目前該藥品申報(bào)報(bào)告尚未公示及III期臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未見發(fā)表，僅有人體耐受性研究過結(jié)果發(fā)表，本試驗(yàn)單次給藥在125-2,000 μg均可耐受，最大耐受劑量為2,000 μg，1500和2000μg連續(xù)給藥，分4次給藥，連續(xù)給藥14d，安全耐受性良好。
二、從經(jīng)濟(jì)效益來看，本土1類新藥有望進(jìn)一步降低患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，擴(kuò)大患者的使用人群，進(jìn)一步降低社會(huì)疾病醫(yī)療負(fù)擔(dān)
百濟(jì)神州的澤布替尼目前定價(jià)大幅低于第一代BTK抑制劑伊布替尼定價(jià)，如上所述，澤布替尼月治療費(fèi)用不及后者上市初價(jià)格的一半，并與伊布替尼膠囊醫(yī)保談判準(zhǔn)入后的價(jià)格相當(dāng)，甚至在MCL適應(yīng)癥的月治療費(fèi)用更是低于伊布替尼膠囊；
豪森藥業(yè)的甲磺酸阿美替尼片則略高于阿斯利康奧希替尼醫(yī)保前月治療費(fèi)用；
凱因格領(lǐng)的鹽酸可洛派韋膠囊月治療費(fèi)用低于同靶點(diǎn)的百時(shí)美施貴寶的鹽酸達(dá)拉他韋片，價(jià)格均高于醫(yī)保談判準(zhǔn)入后的兩個(gè)復(fù)方單片月治療費(fèi)用，另外，二者均需要聯(lián)合其他如索磷布韋或阿舒瑞韋使用，月治療費(fèi)用可能會(huì)更高，不過凱因格領(lǐng)開發(fā)的索磷布韋仿制藥已經(jīng)獲批，具體后續(xù)價(jià)格如何制定，還有較多的不確定性。
圖6 歷次醫(yī)保談判準(zhǔn)入數(shù)量及新增納入藥品價(jià)格降幅
我國已組織完成四次藥品醫(yī)保準(zhǔn)入談判，四次談判準(zhǔn)入藥品價(jià)格的平均降幅為55%，且近三年降幅有進(jìn)一步擴(kuò)大的趨勢(shì)。若上半年獲批的4款1類新藥后續(xù)按平均降幅談判納入，以澤布替尼為代表的本土1類新藥有望進(jìn)一步降低患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，擴(kuò)大患者的使用人群，進(jìn)一步降低社會(huì)疾病醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
而截至目前，從藥渡數(shù)據(jù)庫可看到，中國1類新藥仍有31個(gè)在NDA/BLA進(jìn)行中，其中不乏本土創(chuàng)新藥和進(jìn)口1類新藥。鼓勵(lì)外資企業(yè)在中國進(jìn)行原創(chuàng)開發(fā)和臨床研究，不僅能夠快速提升中國創(chuàng)新藥臨床研究的能力，更能促進(jìn)國際間的合作交流。
而更多質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的本土創(chuàng)新藥的出現(xiàn)，一定程度上緩解重大疾病患者的用藥可及性和用藥負(fù)擔(dān)問題，使得人民群眾的用藥安全和便利得到保障，同時(shí)醫(yī)保基金困局難題也會(huì)撥云見日。由此來看，本土創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展對(duì)我國醫(yī)藥工業(yè)崛起、醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)、對(duì)健康中國2030計(jì)劃、乃至對(duì)我國的國家安全都有著十分重要的促進(jìn)作用。
------------------------------------------------------------------------------------------------
[1] 郭宗儒.我國創(chuàng)制的抗腫瘤藥物澤布替尼[J/OL].藥學(xué)學(xué)報(bào):1-10[2020-07-09].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.2163.r.20200424.1639.015.html.
[2] Rule S, Dreyling M, Goy A, et al. Ibrutinib for the treatment of relapsed/refractorymantle cell lymphoma: extended 3.5-year follow up from a pooled analysis. Haematologica 2019;104:e211-4.
[3] Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular Epidemiology of EGFR Mutations in Asian Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer of Adenocarcinoma Histology - Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One. 2015;10(11):e0143515. Published 2015 Nov 23. doi:10.1371/journal.pone.0143515
本網(wǎng)站所有信息僅供參考，不做個(gè)別診斷、用藥和使用的根據(jù)。本網(wǎng)站致力于提供正確、完整的健康內(nèi)容的真實(shí)性，我們不對(duì)其科學(xué)性、嚴(yán)肅性等作任何形式的保證。如其他媒體、網(wǎng)絡(luò)或個(gè)人從本網(wǎng)下載使用須自負(fù)版權(quán)等法律責(zé)任。
本網(wǎng)站所有信息僅供參考，不做個(gè)別診斷、用藥和使用的根據(jù)。本網(wǎng)站致力于提供正確、完整的健康資訊，但不保證信息的正確性和完整性，且不對(duì)因信息的不正確或遺漏導(dǎo)致的任何損失或損害承擔(dān)責(zé)任。本站所提供的任何醫(yī)藥資訊，僅供參考，不能替代醫(yī)生和其他醫(yī)務(wù)人員的建議，如自行使用本網(wǎng)資料發(fā)生偏差，本站概不負(fù)責(zé)，亦不負(fù)任何法律責(zé)任。
