我以前科普過(guò),宮頸癌基本上都是由人乳頭狀瘤病毒(HPV)導(dǎo)致的,可以通過(guò)接種HPV疫苗預(yù)防。如果已經(jīng)被HPV感染了,就沒(méi)有清除HPV的辦法,只能等人體免疫系統(tǒng)自己將其清除。在所有的HPV感染中,大約90%會(huì)在兩年內(nèi)痊愈,所有的病毒都會(huì)被清除干凈,但是有10%的HPV感染,HPV的基因會(huì)結(jié)合進(jìn)細(xì)胞的基因組,成為細(xì)胞的一部分,這時(shí)候就沒(méi)法被免疫系統(tǒng)清除,也沒(méi)有藥物能夠清除,只能是定期做宮頸癌篩查,即時(shí)發(fā)現(xiàn)癌變加以治療。
有國(guó)內(nèi)醫(yī)生向我反映,我才知道我真是“孤陋寡聞”,國(guó)內(nèi)早就有了能夠清除HPV的神藥,“這個(gè)東西現(xiàn)在非常火,火到什么程度?醫(yī)院的醫(yī)生只要發(fā)現(xiàn)HPV陽(yáng)性就開(kāi),一次治療費(fèi)用幾萬(wàn),效果卻并非宣揚(yáng)的那樣好。北京協(xié)和郎景和院士和301醫(yī)院孟元光為該產(chǎn)品站臺(tái),又加上姜世勃姜千人,這個(gè)公司靠這個(gè)要上市。協(xié)和每個(gè)月開(kāi)3000多支,百萬(wàn)的銷(xiāo)量。”不禁引起我的興趣,這是什么神藥,居然號(hào)稱(chēng)能夠清除HPV,而且還有大名鼎鼎的協(xié)和醫(yī)院和301醫(yī)院的大名鼎鼎的婦產(chǎn)科權(quán)威為其站臺(tái),讓患者不信都不行。
這種神藥叫做“抗HPV生物蛋白敷料”,300多元一支,一個(gè)療程90-100支。類(lèi)似的還有“抗HPV生物蛋白隱形膜”,成分基本一樣,只是劑型不同。它們都是山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)、銷(xiāo)售的,主要成分都是JB蛋白——這是他們自己命名的一種蛋白質(zhì),JB就是其公司名稱(chēng)“錦波”或其商標(biāo)“金波”的縮寫(xiě)。那么JB蛋白是什么東西呢?該公司的宣傳材料是這么介紹的:
“國(guó)際知名抗病毒藥物研究專(zhuān)家,國(guó)家‘千人計(jì)劃’特聘專(zhuān)家,復(fù)旦大學(xué)病原微生物研究所所長(zhǎng)姜世勃教授,將FDA批準(zhǔn)上市的恩夫韋肽(世界上第一個(gè)抗HIV進(jìn)入抑制劑)高效控制HIV感染機(jī)體細(xì)胞的成功經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于病毒感染而研發(fā)成功新型的功能性生物蛋白-JB蛋白(即抗HPV生物蛋白敷料中獨(dú)家專(zhuān)利抗病毒成分)。JB蛋白從研發(fā)到臨床實(shí)際應(yīng)用歷經(jīng)20多年的時(shí)間。研究證實(shí),在實(shí)驗(yàn)室條件下,JB蛋白能100%滅活HPV病毒,通過(guò)阻斷HPV與基底細(xì)胞的結(jié)合。JB蛋白表面帶有大量的負(fù)電荷,利用正負(fù)電荷相互結(jié)合的原理,與HPV衣殼蛋白表面(L1和L2區(qū)域)的正電荷區(qū)域結(jié)合,阻斷HPV與宿主細(xì)胞的結(jié)合,從而阻止HPV感染宿主細(xì)胞,打破HPV的持續(xù)性感染,預(yù)防宮頸癌。”
發(fā)現(xiàn)JB蛋白的“國(guó)際知名抗病毒藥物研究專(zhuān)家”姜世勃是何許人也?宣傳材料是這么介紹的:
“姜世勃教授畢業(yè)于第一和第四軍醫(yī)大學(xué)并獲得碩士和博士學(xué)位,1987年在美國(guó)紐約洛克菲勒大學(xué)進(jìn)修學(xué)習(xí)和博士后訓(xùn)練,1990年進(jìn)入紐約血液中心Lindsley F. Kimball研究所先后擔(dān)任助理研究員、副研究員、研究員和研究室主任。曾是武漢大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、廣州第一軍醫(yī)大學(xué)、西安第四軍醫(yī)大學(xué)、中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院的客座教授, 中國(guó)科學(xué)院的海外評(píng)審專(zhuān)家、清華大學(xué)的高級(jí)訪(fǎng)問(wèn)學(xué)者、上海計(jì)劃生育研究所的特聘顧問(wèn)、南方醫(yī)科大學(xué)抗病毒中心榮譽(yù)主任和特聘教授。2010年10月姜世勃教授入選國(guó)家“千人計(jì)劃”回國(guó)擔(dān)任復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授、病毒免疫課題組組長(zhǎng)、病原微生物研究所所長(zhǎng)。姜世勃教授從事抗病毒藥物及疫苗研究多年,是國(guó)際上最早參與研發(fā)抗HIV的殺微生物劑的研究人員之一。他是抗HIV多肽藥物恩夫韋肽(Enfuvirtide)原型的發(fā)現(xiàn)者,該發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了一個(gè)研發(fā)抗病毒多肽藥物及病毒融合抑制劑的全新領(lǐng)域。”
姜世勃目前仍是紐約血液中心Lindsley F. Kimball研究所研究員,并沒(méi)有全職回國(guó)。在上世紀(jì)90年代,有很多人研究過(guò)HIV融合抑制劑,姜世勃在1993年在A. Robert Neurath手下干活時(shí)也發(fā)表過(guò)一篇相關(guān)論文(文獻(xiàn)1)。這些研究除了恩夫韋肽都沒(méi)有成為上市藥物。但恩夫韋肽是由杜克大學(xué)研究人員創(chuàng)建的公司Trimeris在1996年發(fā)現(xiàn)的,1999年該公司和羅氏合作一起研發(fā),2003年獲FDA批準(zhǔn)上市,整個(gè)研發(fā)過(guò)程和姜世勃沒(méi)有任何關(guān)系。這個(gè)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)也沒(méi)法應(yīng)用于JB蛋白:恩夫韋肽是注射用藥,JB蛋白是外敷;恩夫韋肽的藥理是通過(guò)結(jié)構(gòu)模擬與HIV轉(zhuǎn)膜蛋白gp41結(jié)合抑制HIV進(jìn)入細(xì)胞,而JB蛋白號(hào)稱(chēng)是通過(guò)正負(fù)電荷相互結(jié)合阻斷HPV與宿主細(xì)胞的結(jié)合。之所以要把完全無(wú)關(guān)的恩夫韋肽拉扯過(guò)來(lái),無(wú)非是因?yàn)檫@個(gè)抗病毒藥很出名而且被FDA批準(zhǔn)上市了,讓人誤以為什么JB蛋白也和它一樣風(fēng)光。
宣傳材料說(shuō)了一大堆,還是沒(méi)說(shuō)JB蛋白究竟是什么東西。但是里面說(shuō)它是“獨(dú)家專(zhuān)利抗病毒成分”,于是我去搜它的專(zhuān)利。搜到了錦波公司申請(qǐng)的專(zhuān)利《一種預(yù)防和控制人乳頭瘤病毒感染的生物蛋白敷料及隱形膜》,里面提到其產(chǎn)品成分為:
“生物蛋白敷料,包括以下質(zhì)量濃度的各組分:JB蛋白0.05~1‰,卡波姆1~3%,綠茶提取物0.5~2%,甘油1~5%,三氯生0.1~0.3%,水為余量。生物蛋白隱形膜,包括以下質(zhì)量濃度的各組分:JB蛋白0.05~1‰,卡波姆0.05~1%,綠茶提取物0.5~2%,甘油1~5%,尼泊金酯0.11~0.25%,苯氧乙醇0.1~2%,水為余量。”
這些成分里,有可能抗病毒的成分只有JB蛋白。但是對(duì)JB蛋白究竟是什么,該專(zhuān)利也沒(méi)有明說(shuō):
“上述成分中,JB蛋白源于食用牛奶蛋白,關(guān)于JB蛋白的制備方法,本專(zhuān)利發(fā)明人已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利,名稱(chēng):一種預(yù)防和控制人乳頭瘤病毒感染的生物制劑的制備方法,申請(qǐng)?zhí)枺?01210066696. 9。JB蛋白最早由國(guó)際著名病毒學(xué)家紐約血液中心病毒免疫室主任美籍華人姜世勃教授所發(fā)明,相關(guān)科研成果報(bào)道在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)藥學(xué)雜志《Nature Medicine》(Nature Med. 2, 230-4)上,姜世勃教授在國(guó)際上發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)抗艾滋病病毒的C-多肽-SJ-2176,并開(kāi)發(fā)成抗HIV藥物——恩夫韋肽(Enfuvirtide,T-20)。2003年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市成為全球第一個(gè)多肽類(lèi)HIV進(jìn)入/融合抑制劑(病毒進(jìn)入/融合抑制劑就是作用在病毒入侵靶細(xì)胞的第一階段,阻斷了病毒對(duì)細(xì)胞的感染,從而達(dá)到預(yù)防和控制病毒的效果)。JB蛋白則是建立在姜世勃教授多年研究的基礎(chǔ)上,是將預(yù)防及控制艾滋病病毒的成功經(jīng)驗(yàn)運(yùn)用到了對(duì)HPV的預(yù)防和控制上,并利用先進(jìn)的HPV感染模型,檢測(cè)JB蛋白對(duì)HPV6、16、18亞型的抑制活性,證實(shí)了該蛋白對(duì)HPV的感染具有顯著的抑制活性,且蛋白表面的負(fù)電荷數(shù)越多,其抑制HPV活性也相應(yīng)地增高。”
這個(gè)專(zhuān)利說(shuō)明把姜世勃的頭銜從“國(guó)際知名抗病毒藥物研究專(zhuān)家”升級(jí)為“國(guó)際著名病毒學(xué)家”,而且干脆說(shuō)恩夫韋肽就是他研發(fā)的,也不怕恩夫韋肽的真正研發(fā)者找他算賬?不過(guò)這個(gè)說(shuō)明提到了一個(gè)重要信息:“JB蛋白源于食用牛奶蛋白”,牛奶蛋白是怎么變成了神奇的JB蛋白的呢,說(shuō)是姜世勃已申請(qǐng)了專(zhuān)利《一種預(yù)防和控制人乳頭瘤病毒感染的生物制劑的制備方法》,于是我再把該專(zhuān)利找出來(lái),發(fā)現(xiàn)上述關(guān)于姜世勃的不實(shí)介紹幾乎一模一樣出現(xiàn)在該專(zhuān)利里,看來(lái)是姜本人自己寫(xiě)的。該專(zhuān)利對(duì)JB蛋白是什么東西,倒是介紹得很清楚:
“本發(fā)明公開(kāi)了一種預(yù)防和控制人乳頭瘤病毒感染的生物制劑的制備方法。包括以下步驟:將3-羥基-鄰苯二甲酸酐HP溶于二甲基亞颯DMSO中,得到飽和的HP溶液;將β-乳球蛋白β-LG溶于pH8.5,0.1M磷酸鈉溶液中,得到蛋白終濃度為20mg/mL的蛋白溶液;再將上述HP溶液分為五等份,每12min加入蛋白溶液中,震蕩混勻,1MNaOH調(diào)節(jié)pH為8.5,酸酐在反應(yīng)體系中的終濃度為60mM,在溫度為25℃的條件下,放置l小時(shí),pH7.4 PBS透析,再用0.45uM微孔濾膜過(guò)濾除菌,4℃保存,即得成品。本發(fā)明藥物具有阻斷HPV病毒入侵細(xì)胞、阻止病毒擴(kuò)大感染、安全、穩(wěn)定、成本低等優(yōu)點(diǎn)。”
其實(shí)就是把牛奶里的β-乳球蛋白提取、純化出來(lái)之后,做了簡(jiǎn)單的酸酐化處理,就成了神奇無(wú)比的JB蛋白了。姜世勃的確是這種“神奇蛋白”的研發(fā)者之一,在其宣傳材料中反復(fù)提到他在《自然·醫(yī)學(xué)》上發(fā)表過(guò)相關(guān)論文的,還附上一張論文插圖為證。其實(shí)姜世勃只是那篇論文的第二作者,是他1996年在Neurath實(shí)驗(yàn)室工作時(shí)發(fā)的(文獻(xiàn)2)。但這篇論文研究的是用酸酐化β-乳球蛋白抑制艾滋病毒(HIV)感染,跟HPV沒(méi)有關(guān)系。差不多同時(shí)(1995年),他們把這項(xiàng)研究的內(nèi)容申請(qǐng)了美國(guó)專(zhuān)利(β-Lactoglobulin modified with aromatic anhydride compound for preventing HIV infection),姜世勃是三個(gè)專(zhuān)利發(fā)明人之一(Alexander Robert Neurath, Asim Kumar Debnath, Shibo Jiang)。這項(xiàng)專(zhuān)利的主要內(nèi)容是,把β-乳球蛋白做酸酐化處理,制成凝膠之類(lèi)的劑型,發(fā)生性行為之前抹在陰道或肛門(mén)上(或者在HIV陽(yáng)性的母親生產(chǎn)時(shí)抹在陰道上),就可以阻隔HIV進(jìn)入細(xì)胞當(dāng)中,從而起到防止HIV感染的作用。
這么神奇的作用是怎么做到的呢?按他們的說(shuō)法,是因?yàn)?beta;-乳球蛋白做酸酐化處理后,蛋白表面上帶有大量的負(fù)電荷,和HIV結(jié)合蛋白的正電荷區(qū)域結(jié)合,就讓HIV結(jié)合蛋白起不了作用了。如果這個(gè)機(jī)理能夠成立的話(huà),那么這種阻隔作用就不是特異性的:
一、任何蛋白質(zhì)只要帶上了負(fù)電荷,就能夠起到阻斷病毒與細(xì)胞結(jié)合的作用,不限于β-乳球蛋白。的確,其英文專(zhuān)利里提到了用別的蛋白質(zhì),比如血清蛋白、大豆蛋白,做酸酐化處理后都能起到抑制HIV病毒的作用。為什么選用了β-乳球蛋白呢,因?yàn)樗侨榍宓鞍桌锖孔罡叩牡鞍踪|(zhì),而乳清是做奶酪的下腳料,便宜。所以不是因?yàn)?beta;-乳球蛋白有多神奇,而是因?yàn)樗阋,發(fā)明者想要給HIV的預(yù)防找到一種既簡(jiǎn)單又便宜的方法,為人類(lèi)對(duì)抗艾滋病的事業(yè)做貢獻(xiàn)。然而便宜的β-乳球蛋白在中國(guó)改叫“JB蛋白”后就身價(jià)百倍了。一支“抗HPV生物蛋白敷料”含有敷料3克,按其專(zhuān)利說(shuō)明,含有JB蛋白0.05~1‰,也就是0.15~3毫克,成本最多幾元錢(qián),然而卻賣(mài)300多元一支,名副其實(shí)的身價(jià)百倍。
二、任何病毒外殼上與進(jìn)入細(xì)胞有關(guān)的蛋白如果有正電荷區(qū),就能被“JB蛋白”阻隔,不僅限于HIV,所以姜世勃在中國(guó)主要推銷(xiāo)的是針對(duì)HPV,當(dāng)然也不忘推銷(xiāo)針對(duì)HIV(姜世勃還搞了一種“雙抗生物蛋白潤(rùn)滑劑”號(hào)稱(chēng)就是用于預(yù)防和降低HIV傳播的)。其實(shí)還有很多其他病毒都能成為其預(yù)防目標(biāo),例如,是不是也能用來(lái)預(yù)防最近很讓人頭疼的流感病毒感染?
隨便拿一種蛋白質(zhì)簡(jiǎn)單處理一下,就能預(yù)防各種病毒的感染,還對(duì)人體沒(méi)有任何副作用,這是多么偉大的成就,諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)指日可待。然而自從姜世勃等人于1995年在美國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利以來(lái),20多年過(guò)去了,專(zhuān)利也過(guò)期了,怎么到現(xiàn)在在美國(guó)市場(chǎng)上還見(jiàn)不到如此奇妙的預(yù)防病毒感染的神器?因?yàn)槟侵皇且惶酌烂畹脑O(shè)想,并沒(méi)有證明其有效性和可行性。他們只是在1995年做過(guò)很初步的體外實(shí)驗(yàn),此后就沒(méi)有進(jìn)一步的研究。有初步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和美妙的設(shè)想,申請(qǐng)專(zhuān)利可以,想要被FDA批準(zhǔn)上市則是妄想。
但是那是在美國(guó)。中國(guó)自有特別國(guó)情,即使只有美妙的設(shè)想,也不妨礙被批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售。所以姜世勃就把β-乳球蛋白改叫顯得很神秘莫測(cè)的JB蛋白賣(mài)到中國(guó)來(lái)了,雖然拿的是“晉食藥監(jiān)械(準(zhǔn))”字號(hào),也就是說(shuō)不過(guò)是省藥監(jiān)局批準(zhǔn)的醫(yī)療器械(不是藥物),但是仍然可以作為藥物推銷(xiāo)到全國(guó),更不妨礙被收買(mǎi)的院士、專(zhuān)家為其站臺(tái)。預(yù)防HPV感染現(xiàn)在有了疫苗了,沒(méi)法競(jìng)爭(zhēng),那就改用于清除感染的HPV。這一改問(wèn)題就更大了。在性接觸部位抹上敷料,如果說(shuō)能夠預(yù)防HPV感染,雖然沒(méi)有得到臨床試驗(yàn)的證實(shí),理論上勉勉強(qiáng)強(qiáng)糊弄得過(guò)去,還可以說(shuō)是美妙的設(shè)想;但是改說(shuō)這樣就能清除已感染的HPV,則純屬欺騙。難道敷料里的β-乳球蛋白神奇到還能夠鉆進(jìn)細(xì)胞里把潛伏在那里的HPV清除掉?那樣的話(huà),姜世勃還能再得一個(gè)諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在他獲得諾貝爾獎(jiǎng)之前,我們只能說(shuō):這完完全全是騙人的,哪怕找再多的院士、專(zhuān)家站臺(tái)也沒(méi)用。如果有人用了這種敷料后發(fā)現(xiàn)HPV沒(méi)了,那也和它沒(méi)有任何關(guān)系,我前面說(shuō)了,HPV感染90%都能被人體免疫系統(tǒng)自己清除掉,剩下的10%終身攜帶,永遠(yuǎn)清除不掉。但是有那能夠自愈的90%墊底,騙局不容易被戳穿,何況普通患者哪搞得明白JB蛋白是什么玩意兒?
文獻(xiàn):
1. Shibo Jiang, Kang Lin, Nathan Strick & A. Robert Neurath. HIV-1 inhibition by a peptide.Nature volume 365, page 113 (1993)
2. A. Robert Neurath, Shibo Jiang, Nathan Strick, Kang Lin, Yun-Yao Li & Asim K. Debnath. Bovine β–lactoglobulin modified by 3–hydroxyphthalic anhydride blocks the CD4 cell receptor for HIV. Nature Medicine volume 2, pages 230–234 (1996)
附:為JB蛋白站臺(tái)的專(zhuān)家:
301醫(yī)院婦產(chǎn)科主任孟元光、南方醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)劉叔文、復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院宮頸診療中心主任隋龍、北京協(xié)和婦產(chǎn)科副主任向陽(yáng)、中科院生物物理研究所副研究員朱赟、重慶婦科主委/重慶醫(yī)大胡麗娜、黑龍江婦科主委/哈醫(yī)大譚文華、吉林婦科主委/吉林大學(xué)崔滿(mǎn)華、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陸路。
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