目前，2019歐洲腫瘤內科學會(ESMO)年會正在西班牙巴塞羅那召開。在本次大會上，腫瘤免疫治療成果展示備受矚目。其中一項來自中國科研團隊的新抗原免疫治療臨床研究，引起了國內外專家學者的廣泛關注。這也是該團隊首次公開其研究成果。
該研究為個體化新抗原疫苗(PPV)對多線治療失敗后的III/IV期NSCLC I期臨床研究，主要研究終點是可行性和安全性，次要研究終點是PPV免疫原性、無進展生存期(PFS)及總生存期(OS)。
圖1. 新抗原腫瘤疫苗設計、合成及臨床治療流程
安全性良好
該團隊的臨床研究結果顯示，24例患者接受PPV治療，其中15例患者單純接受PPV治療，9例患者接受PPV與EGFR-TKI的聯合治療。除3位患者出現短暫皮疹、疲乏或發燒外，沒有出現與治療相關的嚴重和致命的不良事件，更沒有患者因為不良事件而停止治療。且 EGFR突變型患者接受 PPV 治療或 PPV 聯合 EGFR-TKI 治療過程中沒有出現爆發性進展及免疫性肺炎(PD-1/PD-L1 單抗治療存在該類風險)。
表1. PPV治療相關不良事件
DCR 67%，PPV與EGFR-TKI聯用更有效
24名患者接受PPV治療，其中1名患者完全緩解(CR)，6名患者部分緩解(PR)，9名患者疾病穩定(SD), 疾病控制率(DCR)達到67%(16/24)，有效率達(ORR)到29%。中位PFS和中位OS分別為6.0個月和8.9個月。
表2. 患者分組、生存期及腫瘤反應信息表
圖2. Pt. 17經PPV治療后的影像學結果
值得一提的是，9例患者EGFR-TKI耐藥后在PPV治療同時繼續聯合EGFR-TKI，其生存期相較7例PPV治療前已停服EGFR-TKI的患者明顯延長(中位OS: 13.8 vs. 7.6個月，P=0.038)。
圖3. 不同組患者生存曲線
除臨床數據外，該研究團隊還對新抗原疫苗聯合EGFR-TKI治療進行了深入的機制研究，相關研究數據在ESMO 2019會議上以Poster Discussion進行了同步展示：
激活免疫系統，PPV特異性T細胞增多
該研究進一步對PPV治療前后不同時間點采集的PBMC/組織樣品進行了ELISA、ELISPOT、Tetramer染色、免疫組庫及單細胞免疫組庫等系統性免疫監測，以證明新抗原疫苗具有良好的免疫原性并激活了患者機體的免疫系統殺傷腫瘤：檢出多個免疫原性新抗原表位，其中發現2個高共有性的EGFR突變在多名應答患者PBMC中均可引起強烈免疫反應;PPV治療3個月期間PBMC中新抗原肽特異性CD8+T細胞占比逐步增加;PPV治療后PBMC和TIL中新抗原肽特異性CD8+TCR克隆的頻率增加。
EGFR-TKI聯合免疫治療有望突破耐藥瓶頸
EGFR突變型患者相比野生型患者，PD-1/PD-L1單抗藥物的療效相對較差，這讓研究者們對免疫治療與EGFR-TKI的聯用望而卻步。此次新抗原疫苗聯合EGFR-TKI的安全性研究，在此之前沒有可以參考的數據，該種嘗試可謂大膽創新。且研究結果表明，不良事件發生率和反應級數都控制得很好。
臨床研究結果中，接受新抗原疫苗聯合EGFR-TKI治療的患者，與只接受新抗原疫苗單獨治療的患者相比，中位生存期延長了6.2個月，初步說明了聯合治療的優勢。結合 EGFR-TKI 作用于腫瘤細胞的機制研究，可以發現 EGFR-TKI 對于調節腫瘤微環境及解除免疫抑制發揮了重要作用。
然而，對于該臨床研究，在什么階段介入免疫治療最合適，免疫治療與 EGFR-TKI 如何協同以實現臨床獲益最大化等未知的領域，還有待更深入地探索。
共有性新抗原表位轉化意義重大
新抗原疫苗具有很強的腫瘤特異性，可以誘發腫瘤特異性T細胞介導免疫反應殺傷腫瘤細胞。目前新抗原疫苗主要還是針對不同患者進行的個體化設計，這其實嚴重限制了新抗原疫苗的臨床應用性。而共有新抗原在某些類型癌癥的不同患者間共同存在，免疫原性高的共有新抗原則可針對有相同突變基因位點的患者用作治療性疫苗。
此項研究提到發現了候選的共有性新抗原表位，2個高共有性EGFR突變的新抗原在多名患者中有免疫反應，具有重大的轉化意義。
在治療性疫苗的臨床研究里，如何突破「患者難獲益」這一瓶頸，尚需業界的共同努力，探索之路仍然很長。
記者獲悉，上述研究團隊目前正在開展一項新抗原臨床研究：個體化新抗原肽疫苗對實體瘤的I期臨床研究(ChiCTR-IIR-17010557)，期待該團隊帶來更好的研究成果。
參考資料
[1] X. Du, F. Li, G. Lizee et al. Clinical study of personalized neoantigen peptide vaccination in advanced NSCLC patients. ESMO 2019. 1177PD
[2] F. Li, G. Lizee, P. Hwu et al. The role of EGFR inhibitor (EGFRi) in immune cell infiltration and CD8+ T-cell activation in EGFR mutant lung cancer. ESMO 2019. 5PD
本網站所有信息僅供參考，不做個別診斷、用藥和使用的根據。本網站致力于提供正確、完整的健康內容的真實性，我們不對其科學性、嚴肅性等作任何形式的保證。如其他媒體、網絡或個人從本網下載使用須自負版權等法律責任。
本網站所有信息僅供參考，不做個別診斷、用藥和使用的根據。本網站致力于提供正確、完整的健康資訊，但不保證信息的正確性和完整性，且不對因信息的不正確或遺漏導致的任何損失或損害承擔責任。本站所提供的任何醫藥資訊，僅供參考，不能替代醫生和其他醫務人員的建議，如自行使用本網資料發生偏差，本站概不負責，亦不負任何法律責任。
