晚期非小細(xì)胞肺癌的流行病學(xué)數(shù)據(jù)及治療現(xiàn)狀
肺癌是我國第一大癌癥殺手，發(fā)病率和死亡率正逐年增長，嚴(yán)重威脅人類健康。來自全球和中國的腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)均顯示，肺癌在所有惡性腫瘤的發(fā)病率中位居第一，同時(shí)也是癌癥相關(guān)死亡的首要因素。特別值得關(guān)注的是，我國每年新發(fā)肺癌患者超過60萬人，也就是說，平均每分鐘就有1人死于肺癌。更為可怕的是，肺癌的發(fā)生發(fā)展大多悄無聲息，一旦發(fā)現(xiàn)往往已經(jīng)是中晚期，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)。回顧上世紀(jì)90年代末，晚期肺癌患者的中位生存期只有10個(gè)月，也就是說大部分的晚期肺癌患者都活不過1年。近十余年來，隨著靶向治療的應(yīng)用，徹底改變了晚期肺癌的治療格局。目前，存在驅(qū)動(dòng)基因陽性且接受靶向治療的晚期肺癌患者，其中位生存期已經(jīng)可以達(dá)到3年多，甚至更長。加之近些年肺癌基因組學(xué)的研究不斷發(fā)展、新的抗腫瘤藥物的研發(fā)和肺癌精準(zhǔn)治療策略的優(yōu)化，晚期非小細(xì)胞肺癌的治療已經(jīng)顛覆了既往一律采取化療的治療模式，而是根據(jù)腫瘤的基因突變狀態(tài)來精準(zhǔn)地選擇治療手段，比如靶向治療、免疫治療等。
目前，國內(nèi)外指南中已經(jīng)明確了晚期NSCLC的一線、二線治療方案，而三線治療仍缺少標(biāo)準(zhǔn)方案。盡管既往大多數(shù)的三線治療晚期NSCLC的研究都未能得到滿意的陽性結(jié)果，但ALTER 0303研究改寫了這一現(xiàn)狀。
ALTER 0303研究大獲全勝，定義晚期NSCLC三線治療新標(biāo)準(zhǔn)
由正大天晴自主研發(fā)的1.1類抗腫瘤藥物鹽酸安羅替尼（AL3818）是一種新型小分子多靶點(diǎn)TKI，能夠有效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。此外，安羅替尼作用于上述靶點(diǎn)的IC50值較低，這也意味著其在臨床應(yīng)用時(shí)有效性高、安全性好。
在安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療的I期、II期研究相繼獲得成功之后，由上海市胸科醫(yī)院的韓寶惠教授和天津市腫瘤醫(yī)院的李凱教授共同作為主要研究者，牽頭開展了ALTER 0303研究。該研究是一項(xiàng)全國多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究，旨在評(píng)價(jià)安羅替尼作為三線治療晚期NSCLC的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為OS。ALTER 0303的研究結(jié)果在今年的ASCO年會(huì)上隆重公布，并引發(fā)了廣泛關(guān)注。研究共納入437例既往至少接受過兩次系統(tǒng)治療（EGFR或ALK陽性患者必須接受過相應(yīng)靶向治療后耐藥或不能耐受）的晚期NSCLC患者，隨機(jī)接受安羅替尼（n=294）或安慰劑（n=143）治療，直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。結(jié)果顯示，ALTER 0303達(dá)到了主要終點(diǎn)，安羅替尼組的OS顯著優(yōu)于對(duì)照組（9.6個(gè)月 vs. 6.3個(gè)月，p=0.0018），并且在PFS（5.4個(gè)月 vs. 1.4個(gè)月，p<0.0001）、ORR（9.2% vs. 0.7%，p<0.0001）和DCR等次要終點(diǎn)上也均顯著優(yōu)于對(duì)照組（81.0% vs. 37.1%，p<0.0001）。在此基礎(chǔ)上，安羅替尼同樣也顯示了良好的安全性，不良事件發(fā)生率與對(duì)照組相似。ALTER 0303研究結(jié)果證實(shí)，安羅替尼作為晚期NSCLC的三線治療，能夠帶來OS和PFS的雙重獲益，可以考慮作為晚期NSCLC的三線治療新標(biāo)準(zhǔn)。
我國肺癌領(lǐng)域著名專家吳一龍教授在今年的CSCO大會(huì)中，充分肯定了ALTER 0303研究的結(jié)果，并給予以下點(diǎn)評(píng)：“安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療的中位PFS為5.4個(gè)月，這個(gè)數(shù)字已經(jīng)相當(dāng)于化療藥物二線治 療的療效，因此ALTER 0303研究贏得非常漂亮！”
探尋最佳療效預(yù)測因子，使得患者獲益最大化
2017年10月15日至18日，第18屆世界肺癌大會(huì)（WCLC）在日本橫濱成功召開。WCLC是全球肺癌領(lǐng)域最具影響力的會(huì)議之一，來自世界100多個(gè)國家的近7000名肺癌及其他胸部惡性腫瘤的專家齊聚一堂，討論臨床研究熱點(diǎn)，分享最新研究成果，共同為抗擊肺癌貢獻(xiàn)力量。值得一提的是，安羅替尼的多項(xiàng)研究成果亮相本屆世界肺癌大會(huì)，再次得到國際同仁的肯定。
#9129來自ALTER0303研究的數(shù)據(jù)分析：安羅替尼用于晚期NSCLC三線治療的療效和預(yù)后影響因素分析
這是由天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院李凱教授牽頭的一項(xiàng)研究，采用cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)ALTER 0303研究中入組人群的臨床特征進(jìn)行分析，探尋接受安羅替尼治療的患者無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的獨(dú)立影響因子。研究結(jié)果顯示，接受安羅替尼治療后，患者促甲狀腺激素（TSH）水平的升高、高膽固醇血癥、高血壓、手足綜合癥、LDH水平增高和患者的年齡是PFS的獨(dú)立保護(hù)因子，意味著接受安羅替尼治療患者的PFS更長。此外，TSH水平的升高、高甘油三酯血癥、皮疹和女性是OS的獨(dú)立保護(hù)因子，意味著接受安羅替尼治療的患者OS更長。
#9670來自ALTER0303研究的數(shù)據(jù)分析：采用NGS檢測接受安羅替尼治療的NSCLC患者基線血漿標(biāo)本的分子特征
這是一項(xiàng)來自上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院韓寶惠教授的研究。收集ALTER0303研究中接受安羅替尼治療組患者的基線血漿標(biāo)本，并對(duì)血漿標(biāo)本進(jìn)行二代測序，探索患者的基線分子特征和安羅替尼治療療效的關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)，基線最大的突變等位基因頻率（MAF）與患者接受安羅替尼治療的PFS呈負(fù)相關(guān)（P=0.006）。相比于出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）的患者，顯示疾病穩(wěn)定（SD）或部分緩解（PR）的患者有更低的MAF（P=0.018）。對(duì)比EGFR野生型患者，EGFR敏感突變患者接受安羅替尼治療的PFS無顯著差異（5.53個(gè)月vs. 5.53個(gè)月，P=0.495）。本研究結(jié)果提示，患者的EGFR突變狀態(tài)與接受安羅替尼治療的PFS無顯著相關(guān)性，而EGFR擴(kuò)增和MAF預(yù)示著接受安羅替尼治療的PFS更短。
#8306來自ALTER0303研究探索性亞組分析的結(jié)果：安羅替尼三線治療用于不同EGFR突變狀態(tài)的NSCLC患者的療效分析
這是一項(xiàng)來自上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的韓寶惠教授的研究。該研究分析了患者的EGFR突變狀態(tài)對(duì)接受安羅替尼治療的療效影響。在EGFR敏感突變的患者中，安羅替尼組的PFS和OS均顯著延長，安慰劑組與安羅替尼組患者的PFS分別為0.83個(gè)月和5.57個(gè)月（P<0.0001），OS分別為6.27個(gè)月和10.70個(gè)月（P=0.0227）。在EGFR野生型患者中，同樣觀察到安羅替尼組患者在PFS和OS上的顯著獲益。安慰劑組與安羅替尼組的PFS分別為1.57個(gè)月和5.37個(gè)月（P<0.0001）；OS分別為6.47個(gè)月和8.87個(gè)月（P=0.0282）。本研究結(jié)果提示，在ALTER0303研究中，無論患者的EGFR突變狀態(tài)（突變型或野生型），安羅替尼治療組的OS和PFS都有顯著獲益。
#8866 ALTER0303研究的探索性分析：活化的循環(huán)上皮細(xì)胞（aCECs）可能與腫瘤的轉(zhuǎn)移負(fù)荷相關(guān)，并能預(yù)測安羅替尼用于晚期NSCLC患者三線治療的療效
這是一項(xiàng)來自天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院的李凱教授團(tuán)隊(duì)的研究，探索性地分析了aCECs和安羅替尼治療的PFS、OS及患者轉(zhuǎn)移狀態(tài)的關(guān)系。本研究中共有78例（安羅替尼組 n=49）患者檢測到aCECs，基線aCECs數(shù)目增高與更多的轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目（>3個(gè)）顯著相關(guān)。根據(jù)每個(gè)時(shí)間點(diǎn)aCECs的數(shù)目和基線數(shù)目的比（aCECs min／baseline：<1 vs. ≥1），將49例安羅替尼組的患者為了兩組，分別為35例和14例患者。該研究中位隨訪8.6個(gè)月，結(jié)果顯示aCECs min／baseline<1組的患者PFS顯著延長，分別為193天和124天（P=0.023）。本研究結(jié)果提示，在接受安羅替尼治療后，aCECs數(shù)目的減少預(yù)示著更長的PFS，基線aCECs的數(shù)目可能與腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目相關(guān)。
在本次WCLC會(huì)議上公布的4項(xiàng)研究主要是關(guān)于安羅替尼的最佳療效預(yù)測因子的探尋，期望通過篩選最佳獲益人群，使患者獲益最大化。值得一提的是，安羅替尼已經(jīng)納入CDE快速審批通道，即將在中國上市，使更多患者獲益。
